氫氣是所有氣體分子中最輕的。室溫下為無(wú)臭、無(wú)色、無(wú)味、無(wú)金屬、無(wú)毒氣體。當(dāng)氫的濃度低于4%時(shí)（10%以下都不會(huì)爆炸），氫氣不會(huì)燃燒，沒(méi)有危險(xiǎn)。 由于氫氣分子體積小，氫分子具有通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的能力。氫的這一特性使其遠(yuǎn)比大多數(shù)親水化合物 的轉(zhuǎn)運(yùn)效率方面具有優(yōu)越性，親水化合物可保留在膜上并且無(wú)法到達(dá)細(xì)胞質(zhì)；大多數(shù)大分子疏水性物質(zhì)在沒(méi)有特定載體的情況下也無(wú)法穿透生物膜。 許多抗氧化劑 ，包括某些維生素，可以進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，但也難以進(jìn)入線粒體。研究表明，氫氣可以迅速分布到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器中，并且可以進(jìn)入線粒體和細(xì)胞核，許多疾病的療效，無(wú)不良反應(yīng)。 越來(lái)越多證據(jù)表明，氫可以通過(guò)選擇性消除有毒活性氧（ROS）和活性氮（RNS）來(lái)減少氧化應(yīng)激，因此可以有效治療各種疾病[4]。體外研究、動(dòng)物模型和臨床研究發(fā)現(xiàn)氫能提高抗氧化劑水平[5，6，7]。此外，和抗細(xì)胞死亡也被報(bào)道為氫特性[8]。此外，先前在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中的研究表明，氫應(yīng)用在各種病理?xiàng)l件下的潛在益處，包括心臟驟停后綜合征[9]和心血管疾病。 本綜述全面總結(jié)了有關(guān)氫氣在心血管方面治療應(yīng)用的潛在作用的報(bào)告，并描述了氫的益處的潛在機(jī)制。這些來(lái)自臨床前和臨床研究的發(fā)現(xiàn)將鼓勵(lì)進(jìn)一步的研究，以保證在不久的將來(lái)將氫作為一種新療法應(yīng)用于臨床環(huán)境。
氫處理對(duì)心肌細(xì)胞的影響：體外研究報(bào)告
缺氧和復(fù)氧（H/R）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的主要因素之一[6，14，15]。已經(jīng)證明氫具有抗氧化應(yīng)激、抗凋亡和作用[16]。缺氧4小時(shí)和復(fù)氧24小時(shí)后，富氫培養(yǎng)基通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子釋放和凋亡來(lái)提高H9c2細(xì)胞的存活率[15]。氫對(duì)細(xì)胞死亡、炎癥過(guò)程或氧化應(yīng)激的保護(hù)作用被證明是通過(guò)各種途徑，包括PI3K/Akt信號(hào)通路和Nrf2/HO-1信號(hào)傳導(dǎo)的激活，導(dǎo)致OH-1水平增加，這被認(rèn)為是一種有效的抗氧化劑，以及8-OHdG的降低，這一物質(zhì)被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的指標(biāo)（圖1）。 圖1 氫分子對(duì)選擇性抗氧化劑和作用的潛在機(jī)制。氫分子的可能機(jī)制是增加抗氧化劑，減少氧化應(yīng)激和炎癥。 圖2 與氫分子作用在減輕細(xì)胞死亡中相關(guān)的潛在機(jī)制。已經(jīng)有人提出，氫氣能有效地降低細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和焦亡。氫氣已被證明可以增加自噬、線粒體自噬和生存激酶，從而減輕細(xì)胞死亡。 在心肌營(yíng)養(yǎng)因子-I（CT-I）誘導(dǎo)的肥大新生大鼠心肌細(xì)胞中，富氫培養(yǎng)基通過(guò)下調(diào)IL-6和激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄3激活劑（JAK/STAT3）信號(hào)通路有效減少心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致不良心臟重塑和細(xì)胞炎癥反應(yīng)減弱（圖1） [17， 18]。這些體外報(bào)告綜合總結(jié)在表1中。 表1 氫處理對(duì)心肌細(xì)胞的影響：體外研究報(bào)告
氫治療對(duì)心臟的影響：體內(nèi)研究報(bào)告
氫治療已在各種體內(nèi)心臟病理學(xué)模型中進(jìn)行了研究，包括心臟缺血 - 再灌注損傷，心肌梗死和慢性間歇性缺氧，放射，動(dòng)脈粥樣硬化 ，敗血癥，化療引起的心臟毒性和心臟肥大。氫干預(yù)的心臟保護(hù)作用在表2和表3中報(bào)告和總結(jié)。圖顯示了氫氣對(duì)選擇性抗氧化劑、和緩解細(xì)胞死亡的潛在作用機(jī)制。1 和 2。 表2 氫氣對(duì)心臟缺血再灌注損傷的影響：來(lái)自體內(nèi)研究的報(bào)告 表3 氫氣對(duì)心臟的影響：來(lái)自體內(nèi)研究“其他模型”的報(bào)告
氫氣治療對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響
心臟缺血?再灌注損傷 （I/R） 可能會(huì)對(duì)各種臨床環(huán)境中的結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響，包括心肌梗死后、心臟移植或體外循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，I/R誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可直接導(dǎo)致細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心功能受損[15]。細(xì)胞死亡途徑中涉及的氧化應(yīng)激是活性氧（ROS）存在的結(jié)果，包括羥基自由基（?OH）、超氧陰離子（O2?）、過(guò)氧化氫（H2O2），除活性氮 （RNS） 外，還包括一氧化氮 （NO） 和過(guò)氧亞硝酸鹽 （ONOO?).已知ROS和RNS都會(huì)觸發(fā)炎性細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，包括IL-1β、IL-6 和 TNF-α，HMGB1和ICAM-1[19]。氫已被證明可以通過(guò)在各種體內(nèi)實(shí)驗(yàn)環(huán)境中減少氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞死亡的機(jī)制來(lái)潛在地防止 I/R 損傷。
在心臟I/R大鼠中，腹膜內(nèi)注射富氫鹽水（HRS）被證明可以改善心臟功能，減少梗死面積，減輕心臟損傷[5，15，20]。在梗死區(qū)周圍或吸入梗死區(qū)周圍的心肌組織的研究顯示，結(jié)果始終有益[21，22，23]。在有心臟I/R的豬中，吸入2-4%的氫氣治療可減少心肌梗死大小和VF/室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率，并改善心臟功能[24]。 在CPB中，通過(guò)靜脈注射用富氫水（HRW）治療的大鼠顯示心臟功能改善，心臟損傷減少[6]。在過(guò)去的幾十年中，使用心臟移植大鼠模型的研究表明，口服或吸入氫氣可減少梗死面積和心臟損傷，并提高心臟移植物的存活率[11，25]?？傮w而言，這些體內(nèi)報(bào)告的證據(jù)表明，氫治療可有效減少梗塞大小和心肌損傷，從而改善心臟功能。 氫療在改善心臟功能和緩解心肌梗死和心臟損傷方面的確切機(jī)制尚不清楚，但減少氧化應(yīng)激和炎癥可能是關(guān)鍵[5，15，20，21，22]。氫已被證明可有效降低I/R、CBP、和移植模型中大鼠的氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括MDA、8-OHdG、MPO 和ROS[5，6，15，20，21，22，23]，以及減少I/R大鼠模型中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，包括TRAF2和GRP78[5，6，15，20，21，22，23]。在I/R損傷和CBP的大鼠模型中也證明了包括SOD在內(nèi)的抗氧化劑的增加[5，6，15，20，21，22，23]。氫治療還通過(guò)增加自噬、粉紅色/帕金介導(dǎo)的線粒體自噬[6，11，15，20，21，26]和抗細(xì)胞凋亡[5，6，11，15，21，23]導(dǎo)致炎癥減少。 所有這些機(jī)制都可能導(dǎo)致這些模型中心臟功能的改善。 氫氣對(duì)心肌梗死（MI）和慢性間歇性缺氧（CIH）的影響
MI被廣泛認(rèn)為是死亡的主要原因之一，可誘發(fā)心肌壞死和間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心力衰竭，并增加死亡率[27]。在心肌梗死大鼠中，通過(guò)攝入、吸入或腹腔注射進(jìn)行氫氣治療可改善心功能，并通過(guò)減少梗死大小和細(xì)胞凋亡來(lái)減輕心肌病理變化[28，29，30]。在患有CIH的大鼠中，氫療法已被證明可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激來(lái)減少心功能不全。此外，氫減弱ER應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通過(guò)PERK-eIF2α-ATF4、IRE 1-XBP1和ATF6通路[31]。此外，在大鼠MI模型中，HRS與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合可促進(jìn)線粒體和DNA的修復(fù)，這可能參與氫治療的心臟保護(hù)機(jī)制[29]。
氫在輻射模型中的影響
放射可因放射誘發(fā)的心肌纖維化而引起心肌損傷，導(dǎo)致心功能慢性損害[32]。在輻射大鼠模型中，已經(jīng)證明在放療前攝入口服氫可以通過(guò)增加抗氧化劑水平、減少氧化應(yīng)激和防止DNA損傷來(lái)提高存活率[33]。然而，在這些情況下，氫療對(duì)心臟功能的影響尚不清楚。 氫在動(dòng)脈粥樣硬化模型中的影響
動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)與心血管疾病有關(guān)的多因素過(guò)程。它代表一種炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，其特征是巨噬細(xì)胞和脂蛋白的氧化產(chǎn)物在受累血管中積累[34]。有趣的是，持續(xù)6個(gè)月使用HRS可有效降低氧化應(yīng)激，并有可能減少主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病變[35]。 氫氣對(duì)膿毒癥模型中心臟的影響
膿毒癥是對(duì)心血管系統(tǒng)相關(guān)感染的全身炎癥。由于細(xì)胞的氧氣消耗受到損害，心肌細(xì)胞受累。相應(yīng)地，發(fā)生線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞能量消耗[36]。最近的一項(xiàng)研究表明，氫氣治療通過(guò)上調(diào)絲分裂呋呤素-2（Mfn2）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體-γ共激活物-1 α（PGC-1α）和蛋白血紅素-加氧酶-1（HO-1）的蛋白表達(dá)來(lái)減少線粒體功能障礙[37]。然而，在這些情況下，氫療對(duì)心臟功能的影響尚不清楚。
氫在化療誘導(dǎo)的心臟毒性模型中的影響 多柔比星是一種蒽環(huán)類藥物，可通過(guò)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)鈣失調(diào)引起心臟毒性，即阿霉素誘發(fā)的心肌病[38]。在接受阿霉素治療的大鼠中腹腔注射HRS已被證明可以通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡來(lái)提高存活率并減少心功能不全[12]。 氫對(duì)心臟肥大模型的影響 心臟肥大包括間質(zhì)和血管周圍纖維化，可導(dǎo)致心力衰竭，從而導(dǎo)致死亡率增加[39]。高血壓是左心室肥厚的主要因素[40]。對(duì)大鼠模型中心臟肥大的研究報(bào)告，通過(guò)IP使用HRS進(jìn)行氫療可降低心臟和心房重量[13，17，18，41]。氫氣還通過(guò)下調(diào)JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)降低了心房顫動(dòng)（AF）、心房纖維化、細(xì)胞凋亡和炎癥的發(fā)生率[17，18]。在另一種心臟肥大鼠模型中，氫療法的益處通過(guò)減少氧化應(yīng)激、炎癥過(guò)程和血管緊張素II以及保留左心室線粒體功能而顯示[13，41]。這些益處可能是由于TGF-β/Smad信號(hào)通路受到抑制，導(dǎo)致心臟肥大減少[41]。 氫對(duì)心臟的影響：離體研究的報(bào)告
心臟移植是I/R損傷的原因之一。心臟取回后，由于組織匹配和運(yùn)輸引起的冷缺血期是不可避免的。已發(fā)現(xiàn)器官保存溶液僅部分緩解貯存期間的缺血損傷[42]。在安裝在Langendorf有氧灌注裝置上的分離心臟中，已經(jīng)顯示，富含氫氣的組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）以氫濃度依賴性方式保存可顯著改善心臟功能，并減弱心肌的微觀病理[43]。氫的保護(hù)機(jī)制是通過(guò)抑制冷缺血誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞凋亡的上調(diào)（圖）。1和2）[43]。一項(xiàng)研究使用來(lái)自老年供體的同源心臟移植物或來(lái)自成年供體的同種異體移植物，并將其置于長(zhǎng)期冷保存的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)浸入含氫氣的冷水浴中的心臟移植物顯示心肌損傷得到改善[26]。移植物表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，促炎細(xì)胞因子和趨化因子增加，而氫誘導(dǎo)線粒體損傷水平降低，三磷酸腺苷含量增加[26]。在最近的一項(xiàng)研究中，使用I/R損傷的孤立心臟模型，HRW灌注通過(guò)上調(diào)JAK-STAT和PI3K-AKT信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少（圖）。2） [44]。所有這些離體報(bào)告都綜合總結(jié)在表4中。
表4 氫氣對(duì)心臟的影響：離體研究報(bào)告 氫對(duì)心臟的影響：來(lái)自臨床研究的證據(jù) 由于氫氣具有各種潛在的治療作用，因此已在臨床環(huán)境中的各種病理生理?xiàng)l件下進(jìn)行了研究。有人建議氫在心臟中具有有效的治療方法，可改善與 I/R 損傷相關(guān)的結(jié)局。一項(xiàng)隨機(jī)單中心前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法研究探討了氫氣對(duì)初次PCI后STEMI患者梗死大小和左心室不良重塑的可行性和影響[10]。臨床試驗(yàn)表明，PCI期間吸入氫氣確實(shí)可行，可在STEMI后6個(gè)月促進(jìn)左心室逆轉(zhuǎn)重塑，并改善心臟功能[10]。最近的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了45例昏迷的心動(dòng)驟停后患者[45]。該研究表明，心源性患者的氧化應(yīng)激降低，而細(xì)胞因子水平保持不變。然而，膿毒癥患者的氧化應(yīng)激沒(méi)有改變，但細(xì)胞因子水平降低。然而，由于潛在的方法學(xué)缺陷，吸入氫對(duì)氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子的影響尚無(wú)定論。 各種體內(nèi)和體外研究表明氫具有減少炎癥和抗凋亡特性的能力。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)顯示，氫可提高健康成人的抗氧化能力，從而減少炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[46]。 由于代謝綜合征仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，這些患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。氫氣可降低血清總膽固醇 （TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C） 和 apo-B 水平。此外，氫療法被證明可以改善代謝綜合征患者的高密度脂蛋白（HDL）功能并減少氧化應(yīng)激[47，48]。所有這些臨床研究都綜合總結(jié)在表5中。圖展示了氫氣對(duì)選擇性抗氧化劑、和緩解細(xì)胞死亡的潛在作用機(jī)制。1 和 2。 表5 氫氣治療對(duì)心臟的影響：臨床研究報(bào)告 結(jié)論和未來(lái)展望 氫氣由于其體積小而具有多種治療效果。它可以穿透細(xì)胞膜，影響體內(nèi)的新陳代謝。氫氣可以通過(guò)多種方法施用，包括吸入，飲用富氫水，注射富氫鹽水以及在保存溶液中沐浴器官。來(lái)自體內(nèi)、體外、離體和臨床研究的累積證據(jù)表明，氫氣潛在益處的可能機(jī)制，包括增加抗氧化劑和減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞死亡、新陳代謝和炎癥的機(jī)制。 對(duì)于未來(lái)的研究，應(yīng)徹底研究氫氣減少心室擴(kuò)張，降低壁應(yīng)力和逆轉(zhuǎn)不良心臟重塑的機(jī)制。此外，未來(lái)調(diào)查氧化應(yīng)激和炎癥途徑的臨床研究可能會(huì)為改善目前對(duì)各種炎癥性疾病的治療提供信息，包括川崎病、COVID-19 感染、兒童或成人多系統(tǒng)炎癥綜合征 （MIS-C / A）。盡管各種體外和體內(nèi)模型已經(jīng)證明了氫氣治療對(duì)心臟的有益作用，但臨床研究仍然有限。未來(lái)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)需要確定使用氫作為治療的關(guān)鍵臨床影響，并驗(yàn)證氫氣臨床干預(yù)的有效性和安全性，以保證其使用并改善該領(lǐng)域的醫(yī)療。
